Un allèle commun du HLA est associé au SRAS asymptomatique

Aug 02, 2023

Nature volume 620, pages 128-136 (2023)Citer cet article

63 000 accès

2 citations

2184 Altmétrique

Détails des métriques

Des études ont démontré qu'au moins 20 % des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 restent asymptomatiques1,2,3,4. Bien que la plupart des efforts mondiaux se soient concentrés sur les formes graves de la COVID-19, l’examen de l’infection asymptomatique offre une occasion unique d’examiner les caractéristiques immunologiques précoces qui favorisent une clairance virale rapide. Ici, en postulant que la variation des loci de l'antigène leucocytaire humain (HLA) pourrait être à l'origine des processus médiateurs d'une infection asymptomatique, nous avons recruté 29 947 personnes, pour lesquelles des données de génotypage HLA haute résolution étaient disponibles, dans une étude basée sur un smartphone conçue pour suivre les symptômes du COVID-19. et les résultats. Notre cohorte de découverte (n = 1 428) comprenait des personnes non vaccinées ayant signalé un résultat de test positif pour le SRAS-CoV-2. Nous avons testé l'association de cinq loci HLA avec l'évolution de la maladie et identifié une forte association entre HLA-B*15:01 et une infection asymptomatique, observée dans deux cohortes indépendantes. Suggérant que cette association génétique est due à l'immunité préexistante des lymphocytes T, nous montrons que les lymphocytes T provenant d'échantillons pré-pandémiques provenant d'individus porteurs de HLA-B*15:01 étaient réactifs au peptide immunodominant dérivé du S du SRAS-CoV-2 NQKLIANQF. . La majorité des cellules T réactives présentaient un phénotype mémoire, étaient hautement polyfonctionnelles et présentaient une réaction croisée avec un peptide dérivé des coronavirus saisonniers. La structure cristalline des complexes HLA-B*15:01-peptide démontre que les peptides NQKLIANQF et NQKLIANAF (issus d'OC43-CoV et HKU1-CoV) partagent une capacité similaire à être stabilisés et présentés par HLA-B*15:01. Enfin, nous montrons que la similarité structurelle des peptides sous-tend la réactivité croisée des lymphocytes T avec les récepteurs des lymphocytes T publics de haute affinité, fournissant ainsi la base moléculaire de l’immunité préexistante médiée par HLA-B*15:01.

Malgré certaines déclarations incohérentes des symptômes1, des études ont montré qu'au moins 20 % des personnes infectées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) restent asymptomatiques2,3,4. L’examen d’une infection asymptomatique offre une occasion unique d’examiner les caractéristiques précoces de la maladie et les caractéristiques immunologiques qui favorisent une clairance virale rapide. Une attention particulière portée aux infections asymptomatiques pourrait potentiellement approfondir notre compréhension de la pathogenèse de la maladie et soutenir les efforts en cours vers le développement de vaccins et l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

On ne sait toujours pas pourquoi de nombreuses personnes réussissent à éliminer l’infection sans complications majeures tandis que d’autres développent une maladie grave, même sans facteurs de risque connus d’issues graves du COVID-195. Cependant, on sait que la génétique de l’hôte est impliquée dans les réponses immunologiques différentielles à l’infection et à la progression de la maladie. De nombreuses études visant à comprendre la base génétique des résultats différentiels de la COVID-19 sont en cours depuis presque le début de la pandémie mondiale, notamment la Host Genetics Initiative multicentrique6. Cependant, la grande majorité de ces études ont examiné les associations génétiques avec l’évolution grave de la maladie, dans des cohortes principalement hospitalisées7,8. En conséquence, bien que la plupart des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 connaissent une évolution bénigne de la maladie ou soient entièrement asymptomatiques, très peu d’études ont examiné la génétique dans le contexte de cohortes prospectives non hospitalisées basées dans la communauté.

La région de l’antigène leucocytaire humain (HLA) (6p21) est la région génomique humaine la plus polymorphe et la plus importante sur le plan médical. La variation du HLA a été associée à des centaines de maladies et d’affections, y compris les infections. Parmi les nombreux gènes impliqués dans les réponses immunitaires humaines, les variantes HLA sont parmi les plus fortement associées aux infections virales. Par exemple, le HLA est associé à une progression rapide et au contrôle de la charge virale du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)9, de l’hépatite B, de l’hépatite C et d’autres maladies infectieuses10. Notamment, les allèles HLA de classe I et de classe II ont également été associés au syndrome respiratoire aigu sévère provoqué par le SRAS-CoV11,12,13.